腸道好菌提升肝癌免疫治療率！北榮領先國際發現這「種」好菌，讓患者活更久

二十四孝中的孝子庾黔婁為父親病情嚐糞，現在也有用糞便移植治療嚴重困難梭菌感染，臺北榮民總醫院更領先國際，進一步發現腸道菌和肝癌免疫治療效果有關。研究團隊發現，有好菌相的患者，使用免疫治療存活中位數可從15個月提高到22.8個月、死亡風險下降70％、治療反應率從2～3成提高到5成。

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肝癌免疫療法起步晚 終於找到生物標記

北榮胃腸肝膽科主任黃怡翔表示，免疫治療是晚期肝癌主要治療方式，但免疫療法在肝癌的起步比較晚，國內每年新增約1萬名肝癌患者，其中1000～1500人適用免疫治療，不過因為沒有健保給付，過去也沒有好的生物標記，患者要先花一大筆錢才知道治療是否有效。2018年科學期刊發現腸道菌影響腫瘤免疫治療效果，引起對肝癌研究的啟發。

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毛梭菌是肝癌患者的好菌種 可提升免疫治療效果

黃怡翔領導榮陽團隊從2018年起，針對接受免疫治療的41位肝癌患者，和17位健康民眾的糞便檢體，進行腸道微菌叢的次世代基因定序比較分析。結果發現，對於免疫療法有良好反應的患者糞便中，以毛梭菌和韋榮氏球菌占大宗，同時毛梭菌的豐富程度，也跟患者糞便中的「次級膽酸」濃度有顯著的相關性。整體而言，腸道內毛梭菌占3成的病患就是有好菌相，患者的肝腫瘤對免疫治療的反應以及存活率都明顯更好。而腸道中壞菌多的患者，存活率中位數只有3到6個月，但好菌多的患者可達22.8個月，且死亡風險下降70％。

團隊後續再以33位病人做驗證，結果發現，腸道有好菌相者治療反應率高達5成，比一般僅2～3成的反應率更高，且腫瘤無惡化存活期達8.8個月，比壞菌相的1.8個月更長。

腸道有好菌相存活期更長

研究團隊成員，同時也是臺北榮總胃腸肝膽科主治醫師李沛璋表示，透過驗證，還發現好菌相的患者超過一半以上都還活著，而且有長尾效應、持續存活，相較於好壞菌各半者只有11.1個月和壞菌相患者6.5個月存活期，已高出許多。臺灣和整個亞太地區都是肝癌盛行區，這項成果有助於臨床醫師以非侵入性的方式，預測肝癌病患接受免疫治療後的腫瘤反應及預後，提供更適切的治療。

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用腸道菌相預測治療效果 避免白花錢

黃怡翔進一步指出，免疫治療每3周需做1次、費用約18萬元，通常會先打4次，所以總費用約需72萬元，而有效的話就要持續用，或許持續2年會產生免疫記憶，但長期下來要打多久仍不知道。未來可在患者進行免疫療法前先檢測糞便，了解腸道菌種，或透過檢測膽酸等方式，預測治療效果，避免患者白花錢。

腸道菌能否改變？

對於腸道菌種能否透過飲食、生活型態或補充益生菌等，讓壞菌減少、好菌變多？黃怡翔說，一個人腸道菌要改變並不容易，即使每天服用益生菌，改善時間仍很有限，且一段時間後又會定型、幾乎無法改變，這也是學界還要再努力的方向。不過通常壞菌多，可能疾病也相對較嚴重，好菌才會無法存活，這其中可能也有因果關係。他也呼籲患者不用氣餒，就算腸道壞菌多、免疫治療效果差，但還有標靶治療，未來仍有機會，配合局部治療達到腫瘤控制。

北榮研究成果領先國際

北榮這項研究成果是首次針對肝癌免疫療法與腸道細菌的研究，已榮獲今年歐洲肝病醫學會年會肝癌類別的最佳研究，並發表於國際知名期刊《癌症免疫治療期刊》（Journal for ImmunoTherapy of Cancer）。北榮副院長侯明志表示，肝癌可以開刀、電燒、栓塞、標靶治療或免疫治療，將來可能還有質子治療、重力治療等選擇。而腸道微生物占人體內細胞數量7到9成，腸道菌有它的意義在，目前已知跟第一型糖尿病、肝癌、腸癌、免疫等都有相關，預期臨床應用會越來越多。

◎ 圖片來源／北榮提供
◎ 諮詢專家／黃怡翔醫師．李沛璋醫師．侯明志醫師

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